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C797S突变导致的第三代EGFR-TKIs耐药后化疗

 一位68岁的女性肺腺癌,EGFR Del 19突变,多发脑转移,肺部多发结节,淋巴转移和肝转移。手术切除了一处脑转移病灶,然后开始服用厄罗替尼,所有病灶部分缩小,然而9个月之后,肝转移病灶增大,肝病灶组织经二代测序,显示有EGFR Del 19T790M突变。

 

患者因此参加了第三代EGFR-TKIs NazartinibEGF816)的临床试验组,部分缓解。服用Nazartinib11个月后,肝新增一转移病灶,穿刺显示病理仍为肺腺癌,经二代测序,结果为EGFR Del 19BRAF V600E突变,而T790M阴性。使用经皮微波消融治疗这一新增的肝转移病灶,一个月之后,胸部进展。

 

使用二代测序检测外周血中的循环肿瘤DNA,发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式突变,而未检出BRAF V600E突变。

 

患者停止Nazartinib,开始培美曲塞联合卡铂化疗,部分缓解,5个月后胸部和肝病灶进展。再次使用二代测序检测外周血中的循环肿瘤DNA,发现C797S突变仍然存在,其突变频率(mutant allele frequencies, MAF)为0.5%(化疗前为0.6%),EGFR Del 19突变频率为12.3%(化疗前为1.1%),EGFR T790M突变频率为44.8%(化疗前为4.5%)。

 

患者接着开始使用奥希替尼联合多西他赛,胸部病灶缩小,然而肝转移病灶增大。

 

治疗过程中,也同时使用ddPCR跟踪检测外周血中的循环肿瘤DNA,检测基因为EGFR Del 19、T790M、C797S和BRAF V600E突变,其突变频率变化趋势见图1


※分析

该患者体内的耐药基因的产生和分布存在时空异质性,Nazartinib治疗开始后,EGFR Del 19和T790M的突变频率迅速下降至未检出,之后,随着BRAF V600E突变出现,EGFR Del 19的突变频率随之同步上升,经微波消融治疗那个新增肝转移病灶后,BRAF V600E的突变迅速下降至未检出,说明BRAF V600E突变仅存在于新增的肝转移病灶里。在后续化疗治疗中,随着肝转移病灶的复发,BRAF V600E突变重新被检出。

 

而那个新增肝转移病灶里并没有T790M突变,所以经微波消融治疗后,外周血循环肿瘤DNA中的T790M突变频率并没有随之下降,反而因胸部病灶里产生了C797S耐药突变,而且二者是顺式构型,突变频率同步上升,胸部病灶进展。

 

在患者停止Nazartinib治疗时,体内肿瘤细胞可分成二部分,一部分为EGFR Del 19/T790M/C797S顺式突变,另一部分为EGFR Del 19/T790M突变。之后培美曲塞联合卡铂化疗有效, C797S的突变频率下降,但EGFR Del 19和T790M的突变频率反而上升,这可能是含C797S突变的肿瘤细胞对化疗更敏感,也更可能是因为失去了Nazartinib的选择压力,不含C797S突变的EGFR突变肿瘤细胞增殖速度更快。

 

而残余的BRAF V600E突变肿瘤细胞对培美曲塞/卡铂和奥希替尼/多西他赛均不敏感,其突变频率持续上升,肝转移病灶进展。

 

※结论

1)及时使用局部消融治疗孤立进展病灶,可以清除耐药肿瘤细胞,延缓继续转移,也减轻了肿瘤负荷,对后续治疗有利。
2)化疗是对付C797S突变导致的第三代EGFR-TKIs耐药问题的重要手段之一,甚至还有EGFR-TKIs复敏的机会。

3)使用基因检测时,需要注意到肿瘤发展具有时空异质性的特点,而且基因突变频率会动态变化。

 

DOI:10.1200/PO.17.00263 JCO Precision Oncology 

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