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肿瘤免疫图谱

发布时间:2018-07-31 16:11:38 来源:肝胆相照胰路前行 作者:肝胆相照胰路前行
肿瘤免疫治疗为临床肿瘤治疗所带来的影响正在飞速增长。然而,不同的免疫治疗方法在肿瘤-免疫系统相互作用中各自存在着不同的问题。那么对于每个病人而言,什么才是最有效的治疗方法呢?在这里,我们利用多个病案对肿瘤和免疫系统之间不同的相互作用进行了描述,并且针对相应的描述提出了初步的假设,目的是将更多的焦点集中于生物标记物研究和帮助指导治疗的选择。这个“肿瘤免疫图谱”(见图)建立在两个非常关键的观察资料的基础之上。肿瘤免疫之间的相互作用而形成的糖基化受体表面空洞是基于大量不相关的参数,如肿瘤“外源性”和T细胞抑制机制。此外,这些参数的“值”在不同患者之间存在差异。例如,在一些患者中,肿瘤特异性T细胞发挥瘤内抑制作用可用于解决治疗无法定位的缺陷,而在另一些患者中,可能只是肿瘤的外源性无法激活第一道防线中临床相关的T细胞应答。由于肿瘤-免疫相互作用的多因素性质,因而,在理论上,运用组合生物标记物的检测是有必要的。

 根据上述所提及的肿瘤免疫图谱,认为T细胞活性是人类肿瘤的最终效应机制。这绝不意味着这些抑制是没有价值的,例如,与肿瘤相关的巨噬细胞的抑制,或者微生物学调节的抑制。相反,这种治疗的效果被认为最终与增强T细胞活性有关。进一步的深入研究将揭示这一假设的正确性。我们也承认,我们对肿瘤免疫相互作用的理解仍然过于零散,以致于无法将肿瘤免疫图谱视为一个静态的实体。因此,当其它生物标记物随时间变化而消失时,添加新的生物标记物而被寄予了厚望。七个参数类别可能可以为构建这样一个免疫图搭建合理的初始框架,这些类别的简要描述可见下文(1)。

肿瘤外源性

抗原提呈细胞诱导产生T细胞反应,依赖可选择性MHC分子相关肽家族的递呈。这个家族可能是由起源于异常蛋白表达的肿瘤自身肽形成,或由起源于病毒或突变基因产物的新抗原递呈而形成。T细胞抗原计数的结果是通过T细胞检查点进行调节,如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。

近期数据表明,人类肿瘤的外源性在很大程度上可能取决于他们的新抗原表达。特别是,在黑色素瘤和非小细胞肺癌中已经观察到,T细胞检查点抑制剂阻断后突变负荷(肿瘤新抗原负荷的代表性标记物)与结果的相关性。PD-1阻断剂在DNA错配修复缺陷的肿瘤中的活性也构成了作为抗PD-1免疫治疗决定因素的肿瘤外源性。此外,瘤内遗传异质性低下与T细胞检查点抑制剂的反应有关,这为克隆性新抗原的主导作用提供了间接的支持。

然而,突变负荷是一个不完美的肿瘤外源性标记物,因为它没有考虑到自身抗原识别对肿瘤控制可能带来的影响。当然,来自个体突变的新抗原形成是一个概率性事件,每一个突变在“新抗原抽签”中都代表了一个额外的中奖券。因此,对于高突变负荷的肿瘤来说,尽管肿瘤外源性得到了保障,但是肿瘤外源性的特异性只有在中等或低突变负荷的肿瘤中才能被推测出;并且需要更复杂的读数。

一般免疫状态

一般免疫状态的分析看起来似乎平淡无奇,但可能与许多临床环境中的多种现象都有关联。在黑色素瘤患者队列中,CTLA-4的阻断治疗后,淋巴细胞计数的减少与不良预后有关。此外,中性粒细胞/淋巴细胞比率与免疫治疗后患者不良预后有关,而在抗CTLA-4抗体治疗后的黑色素瘤患者中,嗜酸性粒细胞计数升高可能与预后改善有关。另外,循环血液中骨髓源性抑制细胞计数对免疫治疗结果做出的预测值为阴性。因此,简单的血液分析就可以描述一种免疫状态,这与检查点调节后的不良结果有关。从机理上来看,这些相关性可能反映出一种激发或维持全身肿瘤特异性T细胞应答能力的降低。或者,系统免疫功能失调可能只是表明一种更深刻的肿瘤内免疫抑制。不管怎么说,应该检测逆转全身免疫功能失调的治疗,以提高检查点阻断的活性。免疫细胞和蛋白质的多维测量新技术可能会制定额外的参数来衡量人类的免疫状态,从而预测免疫治疗干预反应的能力。

免疫细胞浸润

T细胞所介导的肿瘤控制有一个明显要求,即肿瘤反应性T细胞在肿瘤部位的浸润。这样一种在自身具有外源性的肿瘤中浸润的T细胞缺乏可能反映T细胞启动水平的缺陷(淋巴器官内T细胞的激活导致T细胞增殖),通过肿瘤相关纤维化而形成的机械性屏障,不可渗透的肿瘤相关血管,或缺乏T细胞趋化因子。这个观点在后期研究中也得到了相应的支持,CXCL 9和CXCL 10(C-X-C主要配体9和10)—针对CXCR3受体的两个化学因子—是PD-1阻断治疗后与改善预后相关的基因信号的一部分。更直白地说,就是被激活的、预先存在的CD8+ T细胞浸润与抗PD-1免疫治疗后的黑色素瘤的预后改善有关。

肿瘤内T细胞的浸润强度可能是肿瘤免疫图谱其他参数的次要结果。例如,在浸润T细胞识别肿瘤细胞时,IFN-γ诱导的产物CXCL 9CXCL 10,被期待能在一个正反馈回路中加强T细胞的聚集。因此,如果没有T细胞浸润,可以反映出外源性的缺乏,T细胞启动效率低下,或缺乏T细胞趋化。区分这些可能性的相关检测,对于指导选择合适的治疗方法应该是有价值的。在这方面,一些因素,例如,稳定的β-链蛋白(一种转录调节因子)的存在和CD103+树突状细胞的亚群,值得进一步关注。

缺乏检查点

所有T细胞检查点及其配体的表达谱在许多情况下都可能是一个有价值的生物标志物,因为它报道了关于特异性治疗靶点的存在,并提供肿瘤特异性T细胞应答更广谱的信息。在黑色素瘤中,程序性死亡配体1(PD-L1)的表达与PD-1CTLA-4阻断后的预后改善有关。在前一种情况中,相关性可能只是反映了治疗靶点的存在。在后一种情况中,由于PD-L1的表达可被IFN-a诱导,所以PD-L1的表达可能为一种持续的肿瘤特异性免疫反应提供了一种粗略的检测方式。然而,PD-L1在肿瘤细胞上的表达也可以以不依赖干扰素的方式出现。为进一步提高了PD-L1作为生物标志物的价值,使其将来能运用于评估临床标本中T细胞诱导和肿瘤细胞内的表达。要实现这一点,最直截了当的方法就是结合肿瘤细胞中PD-L1表达与干扰素表达进行分析,或结合肿瘤中原始T细胞中的激活-衰竭级联标记物的表达。

缺乏可溶性抑制剂

肿瘤炎症相关因子可以促进肿瘤的进展。这种炎症的特点表现为分泌促炎因子的中性粒细胞、γδ细胞和巨噬细胞亚型的存在,如血管内皮生长因子A、集落刺激因子、IL-1、IL-6、IL-17和CXCL 1。IL-1和IL-6可以诱导C-反应蛋白(CRP)的产生,这是一种肿瘤相关炎症的临床标志。小鼠模型数据显示,肿瘤源性前列腺素E2的产物可以促进炎症反应,这种现象可以通过分泌的IL-6、CXCL1、集落刺激因子进行描述。对黑色素瘤前列腺素E2的产物进行阻断,可以使局部环境转变为I型IFN支配的T细胞炎症状态,从而加强了细胞介导的肿瘤控制。这些数据证实了,通过抑制T细胞反应介导的肿瘤相关炎症反应而提出的肿瘤促进效应观点。在这项研究中,炎症标记物[CRP或红血球沉降率(ESR)]的增加与抗CTLA-4抗体治疗后产生的不良结果有关,而肿瘤中干扰素基因标记的存在与PD-1阻断后的预后改善相关。随着许多其他候选药物的出现,另一种可溶性抑制因子吲哚胺2,3-双加氧酶也很可能存在作为生物标志物价值,它可以干扰抗CTLA-4抗体诱导的小鼠肿瘤抑制作用。

缺乏抑制性肿瘤代谢

在正常细胞中,糖酵解通常会导致丙酮酸进入线粒体的Krebs循环。在缺氧的情况下(例如在运动时的肌肉中),丙酮酸被乳酸脱氢酶(LDH)转化为乳酸,并从细胞中排出。然而,在肿瘤细胞中,即使是氧气充足的情况下,也会发生丙酮酸转化为乳酸的情况。血清高浓度乳酸脱氢酶与CTLA-4和PD-1阻断后的不良预后密切相关,Ⅲ期临床试验数据已经证实了这些预期的结果。乳酸和局部pH低值会损害关键的T细胞功能,如细胞因子(IL-2,IFN-γ)的产生、增殖和溶解活性,这种机制上的解释可能为LDH作为生物标志物提供了力量。根据小鼠的模型数据,瘤内缺氧和葡萄糖缺乏也是这类潜在的生物标志物,因也是值得被关注的。

肿瘤对免疫效应的敏感性

降低免疫系统的“可见度”和对T细胞杀伤的抵抗力被作为临床前模型中肿瘤免疫逃避的机制,以及在抗原呈递这个过程中,就像在一个不断运转的“大机器”中一样,零件失灵的现象已经在人类肿瘤中被观察到。当抗原呈递过程中发生“零件失灵”现象时,通过抗原递呈细胞交叉递呈肿瘤细胞源性抗原的方式,肿瘤仍然可以被作为外来物质而被察觉到,但肿瘤细胞识别的最后阶段将受到影响。目前还没有任何研究在CTLA-4或PD-1阻断后将细胞凋亡中MHC的表达或缺陷与对临床预后的影响联系在一起。从肿瘤细胞对免疫效应的敏感性层面上分析免疫治疗耐药性,不仅有助于辨别出那些不太可能对T细胞激活疗法有反应的患者,还可以指出在人类癌症中施加最大达尔文压力的T细胞效应机制。特别是,虽然通过T细胞对肿瘤进行控制常被解释为经典的穿孔素和颗粒酶介导的裂解,但小鼠模型数据也提了对肿瘤基质或肿瘤细胞本身起作用的T细胞效应细胞因子,如干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。

展望

上述肿瘤免疫图谱谱表明,提出以下问题可能是有价值的:免疫系统能把这种肿瘤看作是外来物质吗?病人的免疫状态可能被充分激发吗?是否有证据证明效应T细胞在肿瘤部位浸润?是否存在检查点、可溶性介质或代谢因素可能会妨碍这些细胞的活性?肿瘤细胞对释放的T细胞反应是否敏感?这种分析所需的信息可以从肿瘤基因组学、免疫组织化学和外周血室的标准检测中获得。无论是在自然肿瘤-免疫相互作用中,还是在免疫治疗中,这种方式将有助于决定肿瘤免疫图谱的哪种情况最常见。

当然,肿瘤免疫图谱谱应该进化,包括新的生物标志物,例如反映T细胞启动能力。因此,即使是基于现代知识的肿瘤免疫图谱谱也能使在每个病人中构思肿瘤免疫相互作用的状态成为可能,从而以一种更细致和更个性化的方式来讨论治疗方案(2)

 

 

参考文献:

[1] References for each subsection can be found in the supplementary materials.

[2]Exanples of hypothetical cases and potenetial treatment options can be found in the supplementary materials.


供稿:中国人民解放军八一医院

全军肿瘤中心

博士研究生 张玉

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