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免疫相关不良反应(irAE)的发生机制和特征

发布时间:2018-07-31 16:24:27 来源: 医脉通肿瘤科 作者: 医脉通肿瘤科
免疫治疗在近几年来给肿瘤患者带来了比化疗时代、靶向治疗时代更进一步的生存高度。一种优秀的治疗方法不仅要疗效显著,还应安全性良好。而因免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗,所以它有自己独特的毒副作用——免疫治疗相关不良反应(irAE)。irAE在很多方面都与化疗、靶向治疗的毒性不同。所以,医脉通就irAE的发生机制和特征问题特意采访了中山大学肿瘤医院张兰军教授,以下是详细内容。

 医脉通:免疫相关不良反应(irAE)的发生机制是什么?

 

张兰军主任:免疫治疗是近几年来在抗肿瘤治疗中出现的一个新的治疗模式,这个模式已经和我们传统的手术、放疗、化疗、靶向治疗并列为有效的抗肿瘤的治疗方法。从近几年的临床研究数据来看,免疫治疗其实是今后治疗的一个明星。既然是一种治疗的模式,就一定有它的毒副作用。

 

免疫治疗本身和既往传统的化疗、放疗是不相同的,它是通过调动人体自身的免疫功能,调整和强化抗肿瘤的效应而产生治疗作用。那么这样一个治疗作用本身会有一些药物来介入,比如说checkpoint抑制剂—PD-1/PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂,这些药物本身都是在免疫功能不同的层面上来介入的,比如说在抗原递呈上或者在Checkpoint这个点上,去做调动T细胞的功能。

 

由于这样一个作用,它可能会使原有机体对抗原的识别发生一些改变。比如说它对抗原的识别更敏感了,造成的一些毒副作用;比如说它和自体本身隐匿的一些自身抗体,或者激发的自身抗体,来进行体内的一些攻击,也会造成损伤。另外就是,它作用在免疫的外周组织中,也可以造成一些损伤,还有它直接和一些受体的结合,诱发了受体、抗体和补体的一系列的免疫反应以后造成的损伤。所以免疫相关毒性的发生,是跟机体自身免疫系统功能的改变相关。

 

医脉通:irAE的特征有哪些?

 

张兰军主任:免疫相关的不良反应,它的特征是发生在各个脏器,还有一个和化疗不一样的地方,化疗不良反应是以时间顺序为主导的,而免疫相关不良反应是以脏器表现为主导的,比如说化疗的毒性分为急性期、亚急性期和后期。会发生这样的现象的原因主要是,因为化疗是早期的细胞毒药物,主要是作用在代谢最活跃的细胞,比如说黏膜细胞。

 

所以,一旦用了化疗以后,它最早出现的是消化道黏膜的毒性,包括病人不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或者食欲不振,这是最快的,但是它很快就代谢掉了;紧接着就是血液毒性,因为红细胞代谢也是很快的,但相对于黏膜来讲还是慢一点。第三就是一些神经毒性,神经毒性一般来讲出现的时间都比较晚,大概是在六个月左右;但同样,这些药物有半衰期、有代谢,所以还有肝毒性、肾毒性和心脏毒性,肝毒性、肾毒性和心脏毒性,大部分时间会稍微长一点,它比消化道毒性、血液毒性更长,因为它们有一个时间过程。

 

但是免疫相关毒性是不一样的,它的作用在所有的器官都可能出现,你想象不到的器官都能出现,但是最主要的毒性会集中在跟免疫相关的一些器官上,比如说,肠道是一个大的免疫脏器,皮肤是一个大的免疫脏器,甲状腺是一个大的免疫脏器,最终是肝脏,肝脏是所有免疫细胞蛋白的生产地,所以这些地方更容易受到攻击,这些地方的攻击跟时间不相关,它是跟每一个脏器本身的功能相关,它的功能恢复的情况长短是不一样的,所以,irAE和化疗的毒性是相区别的,是完全不一样的。

 

 

第二个特点就是,虽然irAE发生在各个脏器,但是它的耐受性要好一些,它总体的发生率是低于化疗的,几乎大部分的患者都会发生跟化疗药物相关的毒性,只不过在程度上有区别。按照这个程度,我们分为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度和Ⅳ度。Ⅲ度、Ⅳ度是需要我们医生来处理的一种毒性,Ⅰ度、Ⅱ度的毒性我们可以忽略它,甚至也可以预防它,但是Ⅲ-Ⅳ度必须由医生进行药物治疗来纠正。所以,一般来讲,化疗毒性我们是特别在意Ⅲ-Ⅳ度的毒性不要太高。Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。

  

第三,就是免疫相关毒性大部分都是可逆的。化疗有一些损伤可能是永久的,比如说阿霉素,乳腺癌化疗时,对心脏的毒性可能是不可逆的。但是免疫相关的毒性绝大部分是可逆的,会有一些器官是不可逆的,比如说垂体炎或者造成垂体的损伤。垂体损伤以后,要维持人体的机能可能就会有一些替代的疗法,比如激素替代的疗法来弥补这个人正常的生活。但是大部分免疫相关不良反应都是可以缓解的,比如说肝炎、间质性的肺炎、腹泻、肠炎等等。所以我想这些可能是和化疗的毒副作用有一定区别的地方。

 

 

医脉通:PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都是免疫检查点抑制剂,它们的irAE是否存在区别?

 

张兰军主任:这两者之间是一定有区别的,主要是这两者的作用机制是不同的。CTLA-4抑制剂主要是作用在T细胞抗炎作用的早期,所以它的毒副作用发生的也是比较早的,引起的一些免疫相关的毒副作用表现的也不一样,胃肠道的或者是肠炎的不良反应发生的是比较多的。

 

而PD-1和PD-L1抑制剂,因为它主要作用在T细胞的外周组织,所以它发生的时间比较晚,主要表现在肺炎和甲状腺炎。总体来讲, CTLA-4抑制剂的毒性较PD-1和PD-L1抑制剂的毒性要大,各个级别的毒性也要大,在各个不同的毒谱中,特别是在结肠炎、垂体炎以及皮肤损伤中是非常常见的。PD-1和PD-L1抑制剂相对于CTLA-4抑制剂来说,它的毒性要弱一些,它表现的形式也主要是以肺炎和甲状腺炎为主,晚期还会有一些关节的损伤等等。

 

医脉通:目前免疫相关的间质性肺炎受到很多关注,哪些患者可能有免疫相关的间质性肺炎风险?

 

张兰军主任:间质性肺炎在治疗中是很早就受到重视的,特别是在十几年以前的小分子TKI应用的时候,就会由于间质性肺炎而导致停药。间质性肺炎的发生率在日本的报道中比较高,但是后来中国以及其他东亚国家的报道,其实并不是这么高。

 

这里面存在一个误区,也可能就是对间质性肺炎的一个诊断。日本原则上间质性肺炎的诊断,过去是靠影像学诊断,实际上,标准的间质性肺炎应该是靠肺穿,也叫病理学的一个诊断。但是在所有的治疗中,其实还没有达到肺穿的诊断标准。

 

免疫治疗中也存在间质性肺炎的发生,这个是引起医生是否要继续治疗或者停药的一个很棘手的问题。总体来讲,间质性肺炎在免疫治疗中发生率并不高,大概就是在5%左右,日本的一项大样本的研究发现,平均来讲大概是5.8%左右,但是肺癌的患者会更高一些。另外在多线治疗的患者和联合治疗的患者中,比如说免疫治疗和化疗联用等,它会高于单药。

 

对于间质性肺炎的预防和高危人群,我们怎么样去判定呢?现在机制并不是特别清楚,但总体来讲,对于间质性肺炎,在治疗以前可能要遵循几个原则。一个就是高龄,对于年龄大于75岁以上的患者,因为这些患者毕竟都伴有一些肺部的基础性疾病,比如说慢阻肺等等这些基础性的病变。第二,属于那种CT检查在治疗以前就表现有异常的,比如异常的炎症或者异常的肺不张等等的患者。第三,患者已经经过多线的治疗了,比如在接受免疫治疗之前,接受过两线、三线甚至更多线的化疗,这些患者对于再接受免疫治疗,一定要格外的小心。就相当于,对于那种有自身免疫性疾病的患者,或者有肝炎的患者,在接受免疫治疗的时候,一定要很好的评估他的这些相关脏器的一些功能。

 

所以,我想通过这些,在临床上可能会对我们医生判断这些病人是否是免疫相关间质性肺炎高危风险有一定的帮助。

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