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免疫检查点抑制剂治疗相关致死性毒性荟萃分析--JAMA ONCOL

发布时间:2018-09-18 20:11:47 来源:肺癌前沿 作者:肺癌前沿
问题 与免疫抑制剂的检查点有关的致命毒性反应特征谱,时间 发生率 的特点? 发现 免疫治疗特定方案毒性效应引起死亡率范围在0.3%至1.3%; 致命的毒性反应倾向于在治疗的早期发生(单药治疗和联合免疫治疗的发生(ONSET)中位数分别为40和14.5天)。 意义 免疫检查点抑制剂的 致命毒性反应很少见,但原因多种多样; 鉴于这些药物的使用快速增加,临床医生需要提高认识,并进行广泛的跨学科协作管理。

 摘要

目的   为了 确定致命ICI相关的毒性反应的临床特征 毒性谱,时间。

设计,设置和 参与者   我们 回顾性地询问了世界卫生组织(WHO)药物警戒数据库( Vigilyze ),该 数据库 包含超过1600万例的药物不良反应记录,以及来自7个学术中心Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Melanoma Institute of Australia, Westmead Hospital, National Center for Tumor Diseases Heidelberg, Moffitt Cancer Center)的记录,以及国际ICI治疗癌症患者的所有已发布的ICI临床试验数据。 我们对已发表的PD-1 / PD-L1和CTLA-4的试验进行了荟萃分析,以评估其发病率。。

相关药物   抗 -CTLA-4( ipilimumab 或 tremelimumab ),抗PD-1(nivolumab,pembrolizumab)或抗PD-L1( atezolizumab , avelumab , durvalumab )。

主要成果和 措施   ICI相关毒性反应的 时间 ,毒性谱,结果和发生率。

结果   全球范围内 ,从2009年到2018年1月在 Vigilyze 报告了613例致命的ICI毒性反应事件 。 

方案之间的毒性谱差别很大:

总共193例与CTLA-4抑制剂相关性死亡,大多数通常表现为结肠炎(135 [70%]);

而抗PD-1 / PD-L1相关的死亡通常表现为肺炎( 333 [35%]),肝炎(115 [22%])和神经毒性反应(50 [15%]);

 PD-1 / CTLA-4联合死亡常常表现为结肠炎(32 [37%])和心肌炎(22 [25%])。致命毒性反应通常在联合治疗,抗PD-1和ipilimumab单一疗法的治疗开始后早期发生(分别为中位数14.5,40和40天)。 

心肌炎的死亡率最高(131例报告病例中有52例[39.7%]),而内分泌事件和结肠炎只有2%至5%报告死亡; 报告的其他器官系统毒性反应的10%至17%为致命的结果。

 回顾性分析了来自7个学术中心的3545例接受ICI治疗的患者,其死亡率为0.6%; 心脏和神经系统事件尤为突出(43%)。

 症状发作至死亡的中位时间为32天。 

对涉及19 217名患者的112项试验进行的荟萃分析显示毒性相关死亡率为0.36%(抗PD-1),0.38%(抗PD-L1),1.08%(抗-CTLA-4)和1.23 %(PD-1 / PD-L1加CTLA-4)。

结论和 相关性   在 迄今为止我们所知的致命ICI相关毒性效应的最大样本量分析报告,我们观察到根据治疗方案的不同原因和频率的早期死亡发作。 跨学科的临床医生应该意识到这些罕见的致命并发症。

 

Vigilyze 数据库

世界卫生组织个人安全病例报告和药物不良反应数据库 Vigilyze-Vigibase ( http://www.vigiaccess.org/ )包含超过16 000 000例病例不良反应报告。  16 为了避免捕获与癌症相关的死亡,我们仅包括 已 发生 已知 irAE的 报告 ( 补充 中的 eTable 1 显示了 包含 的 irAE 列表 )。 排除毒性反应缓解,未知结果或已知/假定为癌症相关死亡的患者; 仅包括因药物毒性引起致命事件的报告。 死亡率被评估为致死事件的数量除以每种毒性效应的总事件数量(占比)。

多中心分析

所有在参与机构接受ICI治疗的患者(Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Melanoma Institute of Australia, Westmead Hospital, National Center for Tumor Diseases Heidelberg, Moffitt Cancer Center)均从现有的治疗数据库评估。 这包括所有机构的恶性皮肤癌患者,以及Vanderbilt中心的肺癌和肾癌。 

Meta分析

 从2003年到2018年,共纳入了 英语试验。所有514项研究均经过筛选,  112项研究被最终纳入分析,分别评估药物治疗方案(合并PD-1 / CTLA-4,抗PD-1,抗PD-L1,抗-CTLA-4)和剂量,治疗患者总数,以及致命药物相关事件的数量和类型。 将 每种药物治疗方案 的致死性 irAE 的发生率 与其他方案进行比较。 类似地, 评估 致死性 irAE的比率 并与不同剂量的 ipilimumab 进行比较(3mg / kg对10mg / kg用于单一疗法; 1mg / kg对3mg / kg用于联合疗法)。

 

全球药物警戒分析

 通过筛选31 059个单独的ICI相关病例报告,我们确定了613例致命性 irAE ( 表1 ) 。 其中,193例接受ipilimumab单药治疗,333例接受抗-PD-1 / PD-L1,87例接受抗-PD-1 / PD-L1加抗-CTLA-4(组合)的组合。 接受抗-CTLA-4治疗的患者(均使用ipilimumab)主要患有黑色素瘤(单独治疗和联合治疗分别为136 [96%]和49 [66%]),而大多数患者接受抗PD-1 / PD-L1治疗患有肺癌(152 [54%]),黑色素瘤(50 [18%])或泌尿生殖系统癌症(10%)。 大多数患者为单一的毒性反应导致死亡,尽管联合治疗有多个并发的 irAE 比单药更频繁(组合27%vs [14%] [ipilimumab]和15%[抗-PD-1 / PD-L1]; P = .01)。

致病 性 irAE 的类型 在方案之间显着不同( 表1 )( 补充中的 eTable 2 )。 使用ipilimumab单药治疗,结肠炎/腹泻占主要原因(135 [70%]); 肝炎(31 [16%])和肺炎(15 [8%])发生的比例较小。 相比之下,抗PD-1 / PD-L1单药治疗的致死性 IRA 分布广泛, 包括肺炎(115例[35%]),肝炎(74例[22%]),结肠炎(58例[17%]),神经系统疾病。事件(50 [15%])和心肌炎(27 [8%])。 联合治疗死亡最常见的原因是结肠炎(32 [37%]),心肌炎(22 [25%]),肝炎(19 [22%]),肺炎(12 [14%])和肌炎(11 [13] %]) 。肌炎和心肌炎(图 1A) 经常共同发生。 值得注意的是,重症肌无力也在52例心肌炎患者中共同发生5例(10%); 其他共同发生的事件似乎是零星的。 

神经系统事件最常见的是脑炎和重症肌无力。 从皮肤病学( 例如,毒性反应性表皮坏死松解术; 1.5%),血液学(噬血 细胞 性 淋巴组织细胞 增多症,溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜; 3%)和内分泌毒性反应( 垂体炎 ,肾上腺皮质功能不全; 5.5%)的 所有方案中观察到死亡较为罕见 。

我们注意到,随着时间的推移, 抗PD-1 / PD-L1和联合治疗死亡的绝对数量大幅增加随之带来致命毒性效应的报告增加,超过65%的死亡发生在2017年和2018年1月( 图1B )。 尽管心肌炎随着所有方案的增加而增加,但致命毒性反应的类型在很大程度上是稳定的( 参见 补充 文件中的图 1 )。

为了确定与特定毒性效应相关的死亡风险,我们评估了不同类别毒性效应的死亡率( 图 1C)。

 心肌炎似乎表现出最高的死亡风险,131例中有52例(39.7%)死亡。 报告的病例中,肺炎,肝炎,肌炎,肾炎,神经系统和血液系统毒性反应均有10%至17%的死亡率。 报告的下丘脑炎 ,肾上腺皮质功能不全和结肠炎的死亡率最低(分别为2%,3.7%和5%)。

 

Clinical Characteristics of Fatal Immune-Related Adverse Events (irAEs)A. Overlap of co-occurring fatal irAEsincluding colitis, pneumonitis, hepatitis, cardiac, and neuromuscular. B, Number of fatal irAEsreported by year and by immune checkpoint inhibitor regimen. C, Number of cases (light blue) and fatality rate (dark blue) for each class of toxic effect.
aOther group also contains: 14 patients with 2 other irAEs, 11 patients with a categorized irAE and 2 other irAEs, 3 patients with 3 other irAEs, 2 patients with 2 categorized irAEs and 2 other irAEs, 1 patient with 1 categorized irAE and 4 other irAEs.
bIncludes myasthenia gravis, myositis, and Guillain-Barre syndrome. All other concurrent irAEs (eg, noncardiac) are reflected in the Other group.
cIncludes 3905 total cases.

多中心分析

多中心分析

为了更深入地探讨致命性 irAE 的临床特征 ,我们回顾了来自7个国际学术中心的所有ICI患者。 在3545名患者中(3228名[91%]患有黑色素瘤),我们观察到21名(0.59%)致命的 irAE 。这些发生在用ipilimumab治疗的7名患者中,9名用抗PD-1治疗,5名用PD-1 / CTLA-4联合阻断治疗 ( 补充中的 eTable 3 )。 21例患者中有19例患有黑色素瘤或其他恶性 皮肤癌(n = 2); 中位年龄为72岁(范围37-84岁)。 合并症是老年人群的典型特征,其中12例患有高血压,6例患有其他心脏病; 2名患者患有先前存在的自身免疫性疾病( 格雷夫斯 病)。 毒副作用之死的患者比那些没有致命的毒性反应较大(中位数,70 VS 62年,绝对差,8; P = 0.009),与类似的性别分布(57%比60%为男性;χ2 = 0.09,P = .77)。

这21例患者的 Fata l毒性反应包括心肌炎(n = 6;包括3例并发肌炎),神经毒性反应(n = 5),结肠炎/肠炎(n = 6)和肝炎(n = 5)。 9例患者同时 患有 1种以上的 IRAE ,包括心肌炎和肌炎(n = 3),心肌炎和未确诊的神经功能恶化(n = 1),神经功能恶化和结肠炎(n = 1),结肠炎和皮炎(n = 1),肠炎和纯红细胞再生障碍(n = 1),全身多器官炎症和 垂体炎(n = 2)。 先前接受过器官移植(同种异体干细胞和肾移植)的两名独特患者在服用1剂单剂抗PD-1后死于肝功能衰竭。

治疗开始后 , IRAE 发病 的中位时间为 15天 (范围3-543天),包括20天内的11例(52%)。 症状发作至死亡的中位时间为32天 (范围3-355天)。 13例(62%)患者 在死亡前单次住院时 发生了 暴发性的病程 ,而8例(38%)患者的病程较长,有改善(或稳定),出院后随后恶化。 心肌炎(6例中的5例)和肝功能衰竭(5例中的4例)倾向于以暴发方式呈现,而神经病例在性质上倾向于更长时间(5例中的4例)。 所有21例患者均接受高剂量类固醇治疗; 4例接受英夫利昔单抗和5例静脉注射 免疫球蛋白 。 接受高剂量类固醇的中位时间是症状出现后5天(范围0-112天)。 由于难以诊断模糊的神经功能缺损综合征(112天) 和未报告的腹泻/结肠炎症状(60天), 两名患者长期延误 ; 所有其他患者在8天内接受类固醇治疗。

 


META分析

Meta分析

虽然 这些数据库 可用于定义致命性 irAE 的临床特征和毒性谱 ,但无法对不同的免疫抑制剂的毒性频率得出结论。 为了评估的致命毒性反应的频率,我们评估了所有已发表的抗PD-1(nivolumab,pembrolizumab),抗PD-L1(atezolizumab,avelumab,durvalumab) ,抗CTLA-4(易普利姆玛,tremelimumab) 疗法,以及它们的组合(PD-1 / PD-L1 /加CTLA-4抑制)的临床试验中。

 这包括112项试验和19 217名患者。 在这些试验中,发生了122种与致命药物相关的AE,分别为0.36%(PD-1),0.38%(PD-L1),1.08%(CTLA-4)和1.23%(PD-1 / PD-L1加CTLA) -4)患者 。

 PD-1 / PD-L1抑制剂与CTLA-4单一疗法或组合进行比较具有较低致命毒性反应率((χ2 = 58.8; P < .001)。 相比之下,有致命的毒性反应PD-1和PD-L1抑制剂χ2  = 0.021; P = 0.88) 之间发生率没有差异 ,CTLA-4单药 和联合治疗之间也未见差异 χ2  0.23  =; P = .62)。 正式的荟萃分析显示类似的模式,尽管致死率(0.8%-1.7%)略高

为了进一步探索,我们询问在较高剂量的ipilimumab时是否更常发生致命的毒性反应。 我们比较了3 mg / kg(1438例患者)与10 mg / kg(3016例患者)的ipilimumab单药治疗。与3mg / kg的剂量治疗的患者比 用10mg / kg出现比较少致命的AE(0.56%和1.29%;χ2 = 4.9; P = 0.03)。 相比之下,接受ipilimumab加抗PD-1治疗的患者使用ipilimumab 1 mg / kg(892名患者)与联合使用3 mg / kg(545名患者)治疗时的致命事件发生率相似, 1.0%vs 1.28%;χ 2 = 0.26; P = .61)。

为了提供关于 irAE 谱的额外验证 ,我们 在122个已发布事件中 评估了致命 irAE 的类型 ( 表2 )。 类似于 Vigilyze 并在我们的回顾性队列 中的数据 ,结肠炎(包括肠穿孔结肠炎)是抗CTLA-4单药治疗(58的23抗CTLA-4相关的死亡)死亡的最常见原因。 包括心肌炎和猝死在内的心脏事件发生率为9例(16%),肝功能衰竭5例(9%),肺炎3例(5%)。 45例抗PD-1 / PD-L1相关死亡中,19例死于肺炎,7例死于心脏事件,2例死于结肠炎/腹泻。 在19例联合治疗相关死亡中,4例来自肺炎,4例来自心脏事件,2例来自血液学事件(再生障碍性贫血和HLH),3例来自神经系统事件。 在所有组中,其他非经典 irAE 被报告为与药物相关的死亡原因,包括传染性原因(最常见的是10名患者中的肺炎和3名患有败血症),3名来自电解质失衡,4名来自出血性或血栓性事件,3名来自多机构失败。 没有报道这些致命事件是否是陈规定型 irAE的 直接并发症 ( 例如 ,结肠炎导致的电解质失衡,神经毒性反应后的肺炎等)。

 


 

讨论

该文章报告了迄今为止公布的致命ICI相关毒性反应的最大和最全面的分析。 我们发现这些事件通常在治疗开始后非常早期发生,并且 在ICI方案之间 具有显着差异 。 尽管报告了致命事件的数量令人印象深刻( Vigilyze > 600 ),但 对于患有晚期 癌症的 个体患者面临的癌症相关性死亡风险相比(每年 160万) ,致命性 irAE 的风险 仍然非常低 ,不应该因噎废食。

 

 确切地说,ICI在癌症中使用的全球增长强调了对最严重的毒性效应进行识别和管理,和提高肿瘤学家,急诊科医生,重症监护提供者和其他专家的意识的重要性 。 该研究强调,与ICI治疗并发症相关的死亡风险值得关注,但相比于其他肿瘤干预措施的死亡率内,仍然在较低水平; 例如铂双峰化疗(0.9%), 19 同种异体干细胞移植(约15%), 20 靶向治疗与血管发生或酪氨酸激酶抑制剂(0%-4%), 5 , 21 , 22 和复杂的肿瘤学手术( 例如 ,Whipple手术或食管切除术,1%-10%)。 23 , 24 此外,通过这一全球性的分析,甚至认定的死亡人数是 由癌症死亡(肺癌每年仅160万美元)的数量相形见绌。 

 

我们在ICI方案中观察到不同的致死性毒性谱。 Ipilimumab死亡以结肠炎为主,而抗-PD-1则有广泛的事件。 联合治疗更常见于多器官受累,并且近三分之一的死亡来自心肌炎,肌炎和/或神经系统事件。 在每个队列中,肝炎占死亡人数的约20%。 我们在大型, 经验丰富的学术中心进行的 回顾性分析 表明,神经和心脏毒性影响几乎占死亡人数的一半。 因此,我们推测迫切需要对这些事件进行更优化的治疗。

我们观察到基于ipilimumab的治疗与死亡率高于抗PD-1 / PD-L1。 虽然ipilimumab单药治疗的使用可能会在未来减少,但联合使用ipilimumab和抗PD-1已证明在几种常见癌症中具有令人印象深刻的活性。 1 - 5在联合方案中,我们发现降低Ipilimumab的剂量并没有降低死亡率(1.0%对1.28%)。 鉴于测试较低剂量(n = 9)的试验中死亡绝对数量较低,因此需要更多数据来得出明确的结论。

 此外,在我们的回顾性队列中,致命事件的患者比没有致命毒性反应的患者年龄大得多。 虽然此前有报道显示整体毒性反应率各年龄组是相等的, 27 我们推测老年患者是在由于受损的功能储备,医疗合并症死亡的风险较高,但毒性有关的死亡绝对风险在这个人群依然相对降低。 最后,我们的回顾性系列显示,一些患者未接受类固醇超过5天,主要是由于缺乏确诊诊断 在某些情况下,延迟治疗可能导致死亡。

限制

这项研究有一些局限性。该分析数据来自于具有广泛ICI使用经验的学术中心, 可以想象,其他中心致命的 irAE的 比率和类型 可能因使用这些药物的经验不足而有所不同。

 该 Vigilyze 分析是由缺乏明确的 因果关系 的限制 , 缺乏详细的临床数据。 通常,转移性癌症患者致命事件的原因可能很难确定。 例如,免疫介导的肝炎的诊断可能因转移性癌浸润或灌注不足(由于低血容量或心源性休克)引起的肝功能障碍而混淆 。 然而,大多数其他事件( 例如 ,结肠炎,心肌炎,肺炎)更明显与药物有关,并且不太可能被其他并发症混淆。 此外,由于事件报告是自愿的,我们怀疑该数据库中的严重毒性影响过多(因此可能会高估特定毒性的死亡率),我们不能排除可能影响数据的特殊原因。 最后,荟萃分析显示,许多致命的毒性效应未被报道为irAEs 。 我们推测这些主要是 irAE的 并发症 ( 例如 结肠穿孔后的败血症,心肌炎引起的心源性猝死),尽管这是推测性的。 此外,由于大多数已发表的研究的随访时间 相当短 ,因此需要进行长期监测以排除延迟的严重毒性影响。

结论

与ICI相关的致命毒性反应并不常见,并且与其他肿瘤 干预策略相比有优势 ,但 确实以0.3%至1.3%的比例发生。 这些往往在治疗早期出现,在各种方案中不同,并且经常导致快速的临床恶化。肿瘤治疗专家应该意识到这些潜在的致命并发症。 其他癌症治疗相关并发症( 如 发热性 中性粒细胞减少症,贫血症)的 警惕意识和早期治疗,对学科干预,至关重要。

 

 

JAMA Oncol. Published online September 13, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

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