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新型肿瘤免疫治疗靶点--LAG3相关抗体研究进展

发布时间:2018-11-03 10:31:41 来源:药渡 作者:药渡
诺贝尔生理学或医学奖颁给了两位免疫学家,这让肿瘤免疫疗法热度升级,免疫疗法在中国的进展也备受关注。 LAG-3(Lymphocyte-activation gene 3)属于免疫球蛋白超家族,由胞外区、跨膜区和胞质区3个部分组成。LAG-3的基因定位于12号染色体(12P13),与CD4分子在染色体上的定位和结构相似。抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性,从而增强对肿瘤的杀伤效果。同时抑制LAG-3还能够降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。因此,LAG-3被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。

 LAG-3(Lymphocyte-activation gene 3)属于免疫球蛋白超家族,由胞外区、跨膜区和胞质区3个部分组成。LAG-3的基因定位于12号染色体(12P13),与CD4分子在染色体上的定位和结构相似。抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性,从而增强对肿瘤的杀伤效果。同时抑制LAG-3还能够降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。因此,LAG-3被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。

LAG-3是目前免疫检查点二代靶点中,临床数据较多、成药性相对确定的靶点,针对该靶点的抗体药物将来有可能成为重要的抗肿瘤药物。

目前以LAG-3为靶点全球尚无药物上市。临床在研的药物共计20个,其中研发进展最快的是BMS和小野公司开发的Relatlimab处于II/III临床阶段,处于II期临床IMP321和I/II期临床的LAG525,处于I期临床试验阶段有8个药物,处于临床前试验阶段有9个药物,以LAG-3为靶点的药物主要治疗领域包括癌症和自身免疫性疾病。

全球以LAG-3为靶点的药物研发公司包括BMS、Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron等公司,其中专注研发LAG-3为靶点的药物公司——Immutep公司,临床在研产品包括IMP321(Eftilagimod alpha)进入临床IIb期用于治疗癌症,IMP731(GSK-2831781)最初由Immutep公司研发,于2010年授权给GSK,处于I期临床,用于治疗斑块状银屑病。临床前产品IMP761和IMP701分别用于治疗自身免疫性疾病和癌症。

以LAG-3为靶点的药物主要与PD-1联用或者单独使用,有效性方面:IMP321联合紫杉醇在转移性乳腺癌一线治疗中初见成效;其联合Pembrolizumab(PD-1单抗)I期临床剂量递增治疗不可切除或转移性黑色素瘤,50%患者肿瘤减小,其中包括1例确认完全缓解(曾接受过Pembrolizumab单独治疗,但疾病进展)。

安全性方面

已经获得临床试验结果发现存在以LAG-3为靶点的药物出现3级及以上严重不良反应,该类药物安全性还需要更多的试验验证。

 


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