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下一代肿瘤免疫疗法 小分子或引领巨大浪潮

发布时间:2019-01-17 17:50:02 来源:med.sina.com 作者:med.sina.com
1891年,美国外科医生W. Coley报道,热灭活的细菌疫苗(Coleytoxins)可以诱导肉瘤患者的肿瘤消退,这是第一个证据表明免疫系统可以被利用于癌症的治疗。随后,尽管在免疫学和分子生物学方面取得了很大进展,但免疫学家在努力开发强大而有效的基于免疫的癌症治疗方法方面受到了极大的阻碍。

 1891年,美国外科医生W. Coley报道,热灭活的细菌疫苗(Coleytoxins)可以诱导肉瘤患者的肿瘤消退,这是第一个证据表明免疫系统可以被利用于癌症的治疗。随后,尽管在免疫学和分子生物学方面取得了很大进展,但免疫学家在努力开发强大而有效的基于免疫的癌症治疗方法方面受到了极大的阻碍。

在过去的十年中,肿瘤免疫治疗领域取得了显著的成功,并且显著延长了部分患者的生存期,甚至是长期存活,其中扮演主要角色的是基于生物学的治疗方式,如:

人源化单克隆抗体(mAb)

通过阻断T细胞和NK细胞中表达的免疫抑制性受体已被证明是一种有效的癌症疗法,如CTLA4抑制剂(ipilimumab/Yervoy, 百时美施贵宝[BMS])或PD-1抑制剂(nivolumab/Opvido, BMS; pembrolizumab/Keytruda, 默沙东[MSD]),被批准用于转移性黑素瘤、肺癌和肾癌等十多种类型的肿瘤。阻断PD-1的配体PD-L1,如PD-L1抑制剂atezolizumab/Tecentriq已被批准用于膀胱癌等适应症。

CAR-T细胞疗法

去年,FDA批准了两款CAR-T产品上市,分别是诺华的Kymriah以及吉利德/Kite的Yescarta,这是里程碑式的事件,采用经改造的自体T细胞来治疗癌症患者。经历过2种或更多的系统治疗的B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)、复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)的患者有了新的治疗选择。

肿瘤疫苗

2010年4月29日,美国 FDA正式批准Dendreon公司的基于树突状细胞(DC)的Provenge用于治疗无症状或具有轻微症状的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌,该药物成为美国FDA批准的首个且唯一一个癌症治疗性疫苗。

2017年1月,三胞集团与全球生物医药界知名企业Valeant公司在旧金山达成股权收购协议,收购后者旗下美国生物医药公司Dendreon100%股权,从而将成为Provenge的拥有者。

肿瘤免疫治疗的时代已经到来,并将在可预见的未来在癌症治疗中发挥关键作用。当前,人们寻找改善癌症免疫反应的新型方法的热情仍然有增无减。

为此,正在积极寻求能够减少肿瘤环境中的免疫抑制或增强细胞毒性淋巴细胞对肿瘤反应的小分子,这种新的治疗策略可以用作单一疗法或与其他癌症疗法组合以增加和扩大其功效。

现有肿瘤免疫疗法存在局限性

免疫检查点抑制剂(ICI),例如:CTLA-4阻断被认为通过启动肿瘤反应性T细胞的初始启动来增强肿瘤免疫,而PD-1阻断被认为可以减轻导致肿瘤微环境中CD8+ T细胞衰竭的抑制性机制。对于PD-1和CTLA-4,ICI方法的成功表明,任一策略都可以促使肿瘤的有效免疫控制,同时提高患者的存活率。尽管取得了明显而令人印象深刻的成功,但目前的肿瘤免疫治疗手段仍然存在局限性。

基于蛋白质(Ab)的ICI方法显示出显著的毒性,包括在相当大比例的患者中对胃肠道和肺部的免疫攻击。在某些情况下,这些自身免疫攻击可能是致命的。此外,ICI仅在快速生长的“热”肿瘤中有效,而对进展较慢的“冷”肿瘤无效(其中肿瘤中的突变频率较低,因此肿瘤中可能存在较少的肿瘤特异性新生抗原可供T细胞识别和靶向)。

又如,CAR-T细胞经过基因改造方法来改善可以对癌细胞起反应的T细胞数量,已经在靶向CD19+血液肿瘤方面取得的巨大成功,但可能很难复制到实体瘤适应症上,其中可能缺乏可被CAR靶向同时不存在于正常组织的细胞外抗体。这对于将CAR-T细胞策略推广到超出血液学恶性肿瘤的癌症提出了重大挑战。

搅局者?基于小分子的肿瘤免疫疗法

现阶段,免疫疗法在癌症治疗方面要想取得进一步的进展,亟待创新方法。

与ICI和CAR-T细胞的临床进展平行,一系列基于小分子的免疫疗法从最初的发现到临床试验阶段行进中,其中包括能够靶向免疫抑制机制或激活先天和/或适应性免疫途径(生物疗法不起作用)的化合物。涉及对肿瘤作出免疫反应或抑制这些反应的各种类型的免疫细胞、受体和分子途径提供了潜在分子靶点的聚宝盆。通常,这些分子靶标对应于受体或参与细胞内信号转导的酶。

相对于生物制剂,小分子的优点包括:口服生物利用度;对肿瘤微环境的更大渗透性,以及穿过细胞膜进入细胞内靶标的能力;更容易精确控制其生物利用度:避免一些与基于Ab和细胞的生物疗法相关的免疫相关不良事件;生产和管理成本较低:可以获得更大的患者可及性,特别是在发展中国家。

小分子可在肿瘤免疫中扮演全方位角色

小分子,下一代ICI

肿瘤细胞和免疫抑制性骨髓细胞在肿瘤微环境中可以表达PD-1,PD-L1的配体。当PD-L1与PD-1结合时,这会引起已经进入肿瘤的CD8 +细胞毒性T细胞的衰竭,损害肿瘤反应性细胞溶解性T细胞反应。

许多mAb(单克隆抗体)靶向PD-1-PD-L1轴,破坏这种相互作用,从而增加T细胞对肿瘤的反应。然而,这些疗法还可以导致对正常组织(包括胃肠道、肺和甲状腺)的免疫攻击,因此免疫相关的不良事件发生频率非常高,并且在某些患者中会发生严重的,有时甚至是致命的后果。人源化Ab治疗的体内半衰期延长与这些毒性有关。

目前正在探索拮抗PD-1-PD-L1相互作用的小分子,因为可能更容易控制其生物利用度,从而减轻毒副作用。最初的方法集中在使用拮抗PD-1-PD-L1相互作用的肽或肽模拟物。随后,进一步发展成开发更成熟的小分子,成功地拮抗PD-1-PD-L1结合。

这种分子进化的最新迭代是由BMS的科学家研发的取代的二芳基衍生物。该计划中表现最好的两种化合物BMS-1001和BMS-1116可以在用NFAT-荧光素酶报告基因构建体转染的Jurkat T细胞系中完全恢复抗CD3介导的T细胞活化。

最近,生物制药公司Curis报道了两种小分子,它们不仅可以拮抗PD-L1结合,还可以与另一种ICI,VISTA(CA-170)或TIM-3(CA-327)结合。CA-170已进入针对晚期癌症患者的I期临床试验。这些化合物具有同时拮抗多种ICI受体的令人兴奋的可能性,其可能更有效地抑制免疫逃逸。

小分子可有效地拮抗配体与ICI受体的结合,并且在基于细胞的分析中显示强效活性,表明这种免疫治疗策略具有极大的希望,特别是,如果能够更好地控制其药效学和药动学,则可以避免与ICI mAb相关的免疫相关不良事件。这些方法还可能促使小分子ICI方法的发展,例如筛选穿透血脑屏障的小分子,使ICI能够应用于原发性脑癌或脑转移,而这些都不适合当前基于Ab的ICI治疗。

小分子,激活先天免疫系统

TLR激动剂

模式识别受体的激动剂也被用作潜在的免疫疗法或佐剂,这些激动剂分为两大类:核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)激动剂和Toll样受体(TLR)激动剂。TLR激动剂在该领域最受关注,共有13种TLR,它们在免疫细胞谱中广泛表达,包括DC、B细胞、巨噬细胞、NK细胞和T细胞。TLR可以促进针对肿瘤的T细胞应答,因此其激动剂正在免疫肿瘤学中被开发应用。

TLR信号通路(图片来源:Nature Reviews丨Immunology)

最佳表征的化合物是咪唑喹啉,例如咪喹莫特(imiquimod)及其衍生物。这些化合物用作TLR7/8激动剂。母体化合物咪喹莫特已被批准用于局部用于基底细胞癌。转移性黑色素瘤和局限性膀胱癌的试验也在进行中,后者获得了积极的结果。咪喹莫特类似物瑞喹莫德(resiquimod)也被用于局部皮肤T细胞淋巴瘤,并已得到初步阳性结果。

然而,该领域的主要局限之一是与全身施用TLR7/8激动剂相关的潜在严重毒性,因为它们可引发可能致命的严重细胞因子风暴,这限制了它们的临床实用性。为了克服这个缺点,VentiRx Pharmaceuticals开发了新的TLR7(852A)和TLR8激动剂(852A和VTX-2337)。这些分子针对全身递送进行了优化以避免毒性,已经在患有血液恶性肿瘤和实体瘤的患者中测试了这些化合物,并观察到缓解反应。

TLR激动剂似乎已经显示在免疫肿瘤学中的治疗前景,但Huck及其同事警告说,在某些情况下,持续的TLR诱导的免疫可以促进癌症生长,并且在某些情况下,还可以促进免疫抑制细胞的增加。因此,仍需要进一步研究以更好地了解使用何种激动剂,并且如何给药以达到最大效果,同时避免这些负面影响。

STING激动剂

另一种免疫刺激性小分子的分子靶标是IFN基因刺激物(STING)信号通路,其由上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞(如DC和T细胞)表达。早在2008年,迈阿密米勒医学院的Barber教授就发表了一篇关于STING的研究,表明其具有识别病毒和细菌感染以及启动机体的防御和免疫反应的作用。

STING是人固有免疫系统的组分,是先天免疫的中枢调节剂,是人体对抗诸如细菌以及病毒等外界病原体入侵的第一道防线,在人体出现感染期间能够被激活。当受到刺激时,STING诱导I型IFN、细胞因子和T细胞募集因子的表达,并通过一系列的级联反应,激活适应性免疫系统,活化T细胞。

最近,环二核苷酸(CDN)的硫代磷酸酯衍生物已被开发为具有增加的体内稳定性的STING激动剂。几种合成的CDN或该途径的间接小分子调节剂正在进行临床试验,以作为疫苗佐剂或与ICI疗法联合,例如ADU-S100、MK-1454。

CDN的一个限制是当前版本必须直接注射到肿瘤中。尚不清楚这些强效免疫刺激剂的全身给药是否可以安全地进行,因为许多适用于TLR激动剂的相关问题也是存在于STING激动剂。为解决这一问题,最近发现共价STING抑制剂可以减少STING激动剂诱导的炎症细胞因子。

2018年11月7日,顶级学术期刊Nature发布了一篇葛兰素史克(GSK)的科学家共同发表的科研论文,宣布他们发现了一个全新的STING激动剂,只需静脉给药,使小鼠肿瘤完全消失、且疗效长久维持。

2018年12月12日,Aduro Biotech联合制药巨头诺华在Cell Reports发表在研STING激动剂— —ADU-S100 (MIW815)的临床前数据,强调了优化STING激动剂治疗剂量方案的重要性。该药物是第一个进入临床的STING通路小分子激活剂,目前主要应用在乳腺癌、头颈癌、肾细胞癌以及黑色素瘤和淋巴瘤等适应症上。

小分子,使细胞毒性淋巴细胞成为超级杀手

Btk和Itk抑制剂

Tek家族激酶Bruton酪氨酸激酶(Btk)和诱导型T细胞激酶(Itk)在免疫细胞信号传导中起着至关重要的作用。Btk对BCR信号传导和骨髓细胞活化至关重要,而Itk在促进Th2免疫的近端TCR信号传导中起作用。此外,使用Itk2/2小鼠的研究表明,Itk对转录因子IRF4介导的调节性T(Treg)细胞分化至关重要。

Btk和Itk的不可逆共价抑制剂— —依鲁替尼(ibrutinib)可以损害Th2免疫,从而产生Th1偏向的T细胞区室,其有利于对某些病原体和肿瘤细胞的细胞免疫;依鲁替尼还可以同时减少肿瘤环境中的Treg细胞数量,然后可能会发生肆无忌惮的抗肿瘤Th1反应。

在一项单独的研究中,发现依鲁替尼不仅可以增强体内根除表达Btk的淋巴瘤,当与PD-1/PD-L1阻断相结合时,在缺乏Itk或Btk表达的乳腺癌和结肠癌中也有效。这些功效表明,至少当与ICI组合时,依鲁替尼通过增强肿瘤免疫力而具有独立于其化学治疗效果的抗肿瘤作用。

目前正在进行多项临床试验,其中依鲁替尼或acalabrutinib(Btk选择性抑制剂)与Ab ICI疗法联合,相信应该很快就会公布关于Btk和/或Itk抑制剂对肿瘤免疫疗法的有效性信息。此外,目前的临床前和临床研究结果表明,更有效和选择性的Itk抑制剂也可能在免疫组学中发挥重要作用。

SHIP1抑制剂

与Btk和Itk一样,SHIP1最近也被发现作为免疫治疗靶标的新用途。SHIP抑制剂的抗癌特性首先在血液淋巴瘤中得到证实,例如多发性骨髓瘤(MM)和急性髓性白血病,其中SHIP1令人惊讶地促进癌细胞的存活。

最初,很少考虑这些化合物可能促进肿瘤免疫,后来用SHIP1选择性抑制剂3AC延长每日治疗时发现解除了NK细胞,损害了MHC不匹配的骨髓移植物排斥,并且还促进了体内免疫调节性髓源性抑制细胞( MDSC)和Treg细胞的扩增,所有这些都可能导致肿瘤免疫控制受损。临床前研究表明SHIP1选择性化合物在免疫肿瘤学中具有治疗潜力。

小分子,协助逃离免疫抑制旋涡

IDO抑制剂

过去十年里,产生N-甲酰基-犬尿氨酸(一种T细胞活化的抑制剂)的酶促途径也已经成为大量研究的主题。这是由Van denEynde及其同事的初步观察得出的,他们发现肿瘤细胞表达IDO,一种含有血红素的双加氧酶,以及它的色氨酸分解代谢途径中的其他酶(TDO,IDO2)产生犬尿氨酸有助于肿瘤细胞逃避免疫监测。

犬尿氨酸在肿瘤微环境中具有多种免疫抑制作用,包括剥夺TCR活化所需的色氨酸效应T细胞,通过芳基烃受体(AHR)促进Treg细胞功能,并通过诱导PD-1表达来拮抗CD8效应功能。

因此,IDO抑制或色氨酸分解代谢途径的其他组分已成为免疫肿瘤学中的大量努力的主题,其中一些有效的IDO抑制剂(例如,epacadostat)与Ab疗法组合推进至III期临床试验。

然而,最近的临床结果令人失望,导致在该领域活跃的制药公司紧缩。在免疫肿瘤学中,IDO抑制剂或酶的未来发展难以预测,但鉴于主要制药公司的广泛认识,对该领域未来的担忧似乎是合理的。

精氨酸酶抑制剂

精氨酸分解代谢的抑制也被视为缓解肿瘤中免疫抑制的潜在方法。这是因为免疫抑制性髓样细胞群,如MDSC和肿瘤相关巨噬细胞,表达精氨酸酶1,这是一种将精氨酸分解成鸟氨酸和尿素的酶。精氨酸是在TCR复合体中表达 CD3ζ链所必需的,因此细胞外肿瘤环境中精氨酸酶1的消耗损害了肿瘤部位的T细胞效应功能。

精氨酸酶抑制剂的另一种作用机制涉及精氨酸的消耗,其可能通过iNOS触发底物转换,刺激活性氧和氮物质的产生,这可能促进免疫抑制。因此,对精氨酸酶1和iNOS的双重抑制可能是优选的治疗途径。

硝基氧阿司匹林类似物NCX-4016已被证明具有这种抑制作用,并可改善体内对肿瘤的免疫应答。随后的研究发现了更有效的化合物水杨酸盐AT-38的鉴定,该化合物在体内也显示出抗肿瘤活性。

到目前为止,似乎还没有针对这类化合物的临床开发计划,这可能是由于对关键生理过程如血管功能的影响。

胞外核苷酸酶抑制剂

ATP的分解代谢也可以介导肿瘤微环境中的免疫抑制。

在肿瘤微环境中,Treg细胞表达胞外核苷酸酶(CD73,CD39),使ATP去磷酸化生成腺苷。腺苷与肿瘤中淋巴细胞上的腺苷A2A和A2B受体结合,并抑制它们介导肿瘤细胞效应功能的能力,例如细胞溶解。腺苷还可以通过与其表面上的A2A受体结合来增强Treg细胞的免疫抑制作用。已经提出,在肿瘤微环境中存在缺氧-腺苷能轴,其中缺氧诱导型转录因子(HIF-1a)可以激活上述几种有助于肿瘤内免疫抑制的受体。

因此,靶向外核苷酸酶(CD39,CD73)或腺苷受体(A2A或A2B)的小分子可以作为潜在的治疗剂来减少肿瘤中的免疫抑制性上皮细胞。

A2A受体的拮抗剂(例如,CPI-444)或其遗传失活,已经显示在弱免疫原性肉瘤模型中促进强抗肿瘤CD8 + T细胞应答并改善其他鼠肿瘤模型中的ICI应答。最初被探索用于治疗帕金森病的几种A2A拮抗剂现在已经被重新用于免疫疗法,并且正在临床上进行测试,作为单一药剂或与ICI疗法组合,包括vipadenant、SCH 420815、PBF 509、AZD4635和CPI-444。

最近报道了CPI-444的初步临床结果,发现在多种肿瘤类型中单独/与抗PD-L1组合具有抗肿瘤活性。因此,有理由相信A2A拮抗剂可以恢复患者的CD8+ T细胞反应,从而改善肿瘤生长的免疫控制。实际上,A2A目前被认为是缺氧-腺苷能轴中具有最高价值的分子靶标。

TGF-β抑制剂

TGF-β是一种细胞因子,能够被Treg细胞当作免疫抑制信号,同时也是被广泛研究的癌症细胞因子。恶性肿瘤会释放大量的TGF-β,使癌细胞快速分裂,同时借助调节性T细胞抑制免疫细胞对它们的杀伤。可以说,TGF-β兼具肿瘤免疫抑制和致癌活性。

与导致免疫抑制的TGF-β信号转导相一致,TGF-β1R1激酶/Alk5的药理学抑制可以引发免疫激活和与免疫疗法的协同作用。因此,TGF-bR1激酶/Alk5抑制剂galuniseritib目前正在临床试验中与胰腺癌中的抗PD-L1治疗(Durvalumab/Imfinzi)相结合。

此外,默克研发了双特异性融合蛋白M7824,一端是识别结合PD-L1的抗体(M7824的PD-L1部分是基于Avelumab开发的),另一端是靶向TGF-β的受体,能够同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路,进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。现已迅速进入临床计划,目前共有1,316名受试者。

结语

基于目前通过从发现到临床测试的发展连续性的各种小分子免疫疗法,我们有理由保持乐观。与基于生物学的疗法一样,这些小分子免疫疗法理论上可以增强抗肿瘤免疫活性,并且提供了优于生物免疫疗法的固有优势,可以进入更广泛的分子靶标、减少生物学治疗所见的免疫相关不良事件等。

此外,未来开发基于小分子的免疫疗法的一个重要考虑因素是经济学,鉴于其较低的生产和开发成本,小分子疗法有望为更多患者提供免疫疗法,无论其财富或国籍如何。

这些疗法可能会作为癌症治疗中的单一疗法、与生物制剂相结合或与传统的癌症疗法(如化学疗法和放射疗法相结合),尚待进一步确定。然而,鉴于在这个领域分子靶标的广泛性以及最近的一些失败,有理由采取谨慎的选择。

参考出处:

http://www.jimmunol.org/content/202/1/11?platform=hootsuite

https://www.aduro.com/ 

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