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突变丰度:基因检测里被忽视的内容,决定了你的疗效!

发布时间:2019-03-31 22:26:25 来源:基因谷 作者:基因谷
EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变,在中国,约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。 对EGFR敏感突变的患者而言,服用针对EGFR突变的靶向药是最好的选择。在临床中,存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%以上,且生存期可达到2年以上。这个时间远超传统治疗仅仅10个月的维持时间。 这个数据无疑是非常令人振奋的,但细看却仍有疑惑:还有30%左右的敏感突变患呢?难道还有患者即使存在EGFR突变,经对应的靶向治疗后无效吗?答案是肯定的,这部分患者靶向治疗没有效果,或者起效很短的时间后失效。 到底是什么原因导致了这部分患者明明存在EGFR突变,却经靶向治疗后无效呢? 今天,我们要和大家聊一聊在基因检测中,常被我们忽视的一个重要指标:突变丰度。

 EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变

在中国约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变

对EGFR敏感突变的患者而言服用针对EGFR突变的靶向药是最好的选择在临床中存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%以上且生存期可达到2年以上这个时间远超传统治疗仅仅10个月的维持时间

这个数据无疑是非常令人振奋的但细看却仍有疑惑还有30%左右的敏感突变患呢难道还有患者即使存在EGFR突变经对应的靶向治疗后无效吗答案是肯定的这部分患者靶向治疗没有效果或者起效很短的时间后失效

到底是什么原因导致了这部分患者明明存在EGFR突变却经靶向治疗后无效呢

今天我们要和大家聊一聊在基因检测中常被我们忽视的一个重要指标突变丰度

什么是突变丰度

要说清楚到底什么是突变丰度需要首先给大家介绍一个临床概念

在学术上有敏感突变却靶向治疗无效的情况被称为靶向初次抵抗目前我们认为是肿瘤异质性导致了这个情况的发生

什么是肿瘤异质性可以这样简单理解把不同的肿瘤细胞比作各种颜色乒乓球把穿刺活检比为抽奖一次穿刺就是抽一次奖允许一次多拿几个球大家可以想象一下假设有100多种肿瘤细胞就有100多种颜色的球每次只能拿到其中的几种颜色的球这部分的球肿瘤细胞不可能代表所有的肿瘤组织这就造成了肿瘤治疗的困难性

突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标肿瘤组织里有各种不同的肿瘤细胞不同的肿瘤细胞携带不同的突变基因而穿刺是不可能取到同样的若干个相同的肿瘤细胞所以不可能有100%突变的基因胚系突变除外基因突变丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多

30%无效患者是不是因为突变丰度不同所致

早在2011年吴一龙团队提出EGFR突变丰度可能与靶向药疗效存在一定关系并利用不同的检测方法检测EGFR突变的敏感性不同的特点设计了探讨EGFR突变丰度与靶向药效果的研究

这个研究利用两种敏感度不同的检测方法直接测序法10%与ARMS法1%对100例非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测研究把直接测序法与ARMS法两种方法检测阳性的组称为突变丰度高组H组把直接测序法阴性ARMS法阳性的组称为突变丰度低组L组把两种方法都阴性的组称为野生型组W组

结果显示

EGFR突变丰度高的病人51例疗效较好中位生存期为11.3个月总生存期15.9个月

EGFR突变丰度低的病人18例疗效一般中位生存期6.9个月总生存期10.9个月

可以看出两组差异非常明显

美中不足该研究没有对EGFR突变的丰度进行定量确定突变值也没有揭示EGFR突变丰度与EGFR-TKI功效之间关系的真正关系

在此基础之上周彩存教授开展了更为细致的研究该研究从2008年至2012年共收入201例非小细胞肺癌患者进行临床试验与吴的研究不同周的研究测序采用了NGS法与ARMS法可对突变丰富进行定量检测

同样发现血液中EGFR突变丰度高靶向治疗效果好中位生存期更长

上图中绿色线是EGFR突变丰度高组紫色为突变丰度低组红色代表野生型无论是19号的缺失还是L858R的点突变丰度高就预示着好疗效

19del丰度高的PFS为15个月丰度低的PFS为4个月

L858R丰度高的PFS为12月丰度低的PFS为2个月

因为周彩存教授的研究中采用了NGS法与ARMS法观察到了EGFR突变丰度与靶向药物之间的具体关系

从图中可以看出随着EGFR突变丰度的升高靶向治疗的部分缓解人数比例逐渐上升PR蓝色面积增大尤其是NGS阳性组77.2%的患者部分缓解

最左边ARMS检测阴性的患者这类患者有8人靶向治疗可以部分缓解12.6%这个数据可以表示血液中即使ARMS阴性也不代表靶向药一定没有效果毕竟还有12.6%的患者可以获益

在ARMS阳性患者中有部分患者靶向治疗依旧进展发生了初次抵抗显现但在二代测序检测阳性的情况下这个概率就较小说明丰度与靶向效果呈一定的正相关

吴与周的研究都说明EGFR突变丰度与靶向效果是有关系的这里强调一点暂时没发现其他基因突变丰度与靶向效果的关系的研究不要盲目效仿另外周的研究中也研究了T790M丰度与靶向药物的关系但因数据少未发现其关联性现阶段突变丰度与靶向效果的关系仅在EGFR19DEL&L858R中可以参考咚咚温馨提醒

突变丰度与靶向效果是有关系的但并不能说是唯一关系对于突变丰度高依旧靶向无效的患者有可能是存在其他的耐药突变位点市面上说ARMS的检查灵敏度比NGS高但都是成本问题只要NGS测序深度足够深灵敏度肯定高于ARMS当然这会更贵而ARMS一次检测单一位点不能发现其他靶向突变或者耐药突变为了追求高灵敏牺牲全貌性是得不偿失而且低的突变丰度的靶向效果还不好

参考文献

[1]Zhou Q, Zhang X C, Chen Z H, et al. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit from gefitinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(24):3316-21.

[2]Li X, Cai W, Yang G, et al. Comprehensive analysis of EGFR-mutant abundance and its effect on efficacy of EGFR-TKIs in advanced NSCLC with EGFR mutations.[J]. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2017, 12(9):1388.



 

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