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基因检测解读秘籍系列一、二、三

发布时间:2019-03-31 22:36:51 来源:基因谷 作者:基因谷
基因检测解读秘籍系列 1 基因检测报告长什么样? 2 显性和隐性遗传告诉我做啥? 3 孩子的基因变异爸妈没有,抱错了吗? 4 隐性遗传基因要看杂合变异吗? 5 基因相关的资料网站哪家强? 6 看不懂变异的命名规则怎么办? 7 为什么有时要验证患者的父母? 8 为啥报告一定要写清楚转录本? 9 变异的人群频率有什么用? 10 致病等级是拿什么标准评的? 11 如何看待“临床意义未明”? 12 看了这么多报告,你关注过数据质量吗?

 基因检测解读秘籍系列

1

基因检测报告长什么样

2

显性和隐性遗传告诉我做啥

3

孩子的基因变异爸妈没有抱错了吗

4

隐性遗传基因要看杂合变异吗

5

基因相关的资料网站哪家强

6

看不懂变异的命名规则怎么办

7

为什么有时要验证患者的父母

8

为啥报告一定要写清楚转录本

9

变异的人群频率有什么用

10

致病等级是拿什么标准评的

11

如何看待临床意义未明

12

看了这么多报告你关注过数据质量吗

秘籍一基因检测报告长什么样

NGS测序技术已在临床逐渐得到普及如何看懂NGS测序得到的检测报告相信是不少人头痛的事情或者一些有经验的医生可以读懂报告但未必清楚里面每一项指标深层次的意义我们希望通过一个系列连载讲透彻NGS测序报告到底是怎么回事以及如何向受检者解读报告

基因检测报告的通用格式

拿到报告先看什么

一份基因检测报告的核心基因检测结果部分它首先体现了这份报告是阴性还是阳性报告如果是阴性会写明本次检测未检出与某疾病相关的基因变异这类字样这说明真正的致病原因不在这次基因检测的范围以内如果给出了一个表格里面写明了XX基因的XX变异最后一列标明致病或者疑似致病那么这位患者很有可能找到了疾病的元凶为啥说很有可能别急往后面看

基因检测结果部分示例点击看大图

注意可能的后续工作

拿到致病或疑似致病的结果就万事大吉了吗请看基因检测结果上面的几行字注意后续可能会有父母验证的工作待验证完了才能拍板为什么要验证父母等着看我们的第七回吧可能没等看到自己先悟出来了呢

除此之外在进行遗传分析时表型也就是临床诊断概要部分是十分重要的这部分信息有时临床医生没有提供得十分详尽这就会影响到遗传咨询专家的判断因此拿到阳性报告时要核对基因对应的临床表型是不是与自己的患者完全相符如果有不相符的地方要及时与遗传咨询专家沟通和讨论

基因检测的后续工作

向患者解读报告需要注意什么

首先医生有义务向患者进行基因检测相关的科普包括基因检测开始时的知情同意书提到的局限性和风险以及结果出来以后遗传咨询相关的知识

其次在向患者解读之前需要梳理可以从哪些角度向患者沟通检测报告主要有以下几点1患者可以得到快速且清晰的诊断向患者解释疾病的原因是由于该基因变异引起的2根据诊断判断患者是否有合适的治疗方案以及相应的预后3帮助患者明确再生育的遗传风险在符合相关指征前提下提出产前或孕前诊断的建议

最后基因检测相对于临床常用的标志物类检测要更复杂患者也难理解这需要医生付出更多的耐心和精力去做遗传咨询

秘籍二显性和隐性遗传告诉我做啥

在基因检测结果中会给出遗传模式有常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X连锁Y连锁之类的

告诉我这个有用吗

先从人有两套染色体这件事说起

一套是爹给的一套是妈给的

这也就是说人的每一个基因都有两份拷贝

这到底是进化的偶然性或必然性还是上帝设计的我们就不知道了

但是基因和基因是有区别的就像人和人是有区别的一样

有的基因变异了它只是罢个工另一个员工还可以帮他顶顶

什么两个员工都罢工那就等着破产吧

另一种基因它变异了以后会神经错乱见谁怼谁到处闹事

靠另一个拷贝是没有办法的

会罢工的基因对应的就是隐性遗传模式会闹事的就是显性遗传模式

隐性遗传模式的基因需要两个员工都罢工才可致病显性遗传模式的基因只要有一个员工闹事就可致病

说到这里应该会想到为什么要报告位点的纯合杂合状态了吧

纯合就是同一个碱基DNA的最小组成单位在两个拷贝中都变异了这种在近亲结婚中比较多见

杂合是两个拷贝中有一个存在变异还有一个是没问题的

当读基因检测报告的时候看到基因的显性隐性模式结合纯合还是杂合的状态对于会不会导致发病就有一个基本判断了

-  对于常染色体显性遗传模式的基因杂合变异即可致病

-  对于常染色体隐性遗传模式的基因单独的杂合致病不足以致病

-  对于常染色体隐性遗传模式的基因纯合变异可致病多见于近亲家系

且慢

你们搞遗传的家伙满口常显常隐什么性连锁是讲什么黑话

常染色体就是男女通用的染色体性染色体中X是通用的Y是男性专用的

人有23对染色体共46条前22对是常染色体第23对就是XY或XX这个X或Y就是性染色体不是数学里的坐标轴

显性和隐性加上常染色体性染色体的情况作为前缀就是常染色体显性常染色体隐性X连锁显性隐性Y连锁遗传

为什么要特别提出来性染色体的情况呢

举个栗子对于男人来说X染色体上的基因只要罢工也没有另一个来自X的同事帮他顶班妥妥的就得病了

对于X染色体隐性遗传病来说男人还是挺惨的

还有一个原因对于患病的张三老兄来说他的Y染色体只能是他爸给的真可谓是老张家祖传的染色体

看下面这个家系图终于有张正经图了

发现什么规律没有

这就是Y连锁遗传模式的典型家系图Y上面的基因要是有问题所有老张家的儿子孙子都会患病

因此

如果是性染色体也就是X或Y上的基因要小心一件事就是X和Y上互相有一些对方没有的基因在男性XY身上一方的变异会直接暴露出来

在规划生孩子大事的时候要注意这一点这也是做完基因检测很重要的一部分下面我们梳理一下

对于常染色体显性病的患者两个拷贝各有一半几率传给孩子相当于抛硬币需要做的事情是告知患者风险提出产前诊断PGD的建议

对于常染色体隐性的话患者两个拷贝都有变异这时要看配偶是否有携带也就是其中一个拷贝变异但不发病的情况如查证有携带也相当于抛硬币一半几率生育患病的孩子所以最重要的事情是查配偶是否携带

对于性染色体连锁疾病X染色体显性举例如果患者是母亲那么还是抛硬币如果患者是父亲由于X会传给女儿Y会传给儿子那么女儿都会患病儿子不患病因此除了提示风险提出产前诊断PGD方案以外还需要告知患者生男生女患病几率不同这件事在指征允许的情况下挑选性别

结语

1显性遗传模式的基因只要有一个等位基因变异就可致病

2隐性遗传模式的基因必须两个等位基因都失效才可致病

3有的基因既是显性又是隐性通常要核查不同模式对应的具体临床表型

4X和Y染色体相关基因由于和性别连锁在分析患病和遗传模式时要注意它的特殊性

秘籍三孩子的基因变异爸妈没有抱错了吗

在基因检测中经常会碰到由于杂合变异引起的显性遗传病但患儿父母都不患病的情况咱们之前说过常显遗传病不隔代那这种情况是谁遗传给孩子的

难道是护士抱错了

别急有一种情况叫做新发变异也称de novo变异

为什么会有新发变异

DNA的变异很大程度上来源于DNA的复制复制时可能出错因此我们有一套修复机制

www.shmoop.com/dna/dna-replication.html

尽管有纠错机制但仍会有漏网之鱼

如果DNA的复制会出错那什么情况会出现患儿有变异父母没有变异的情况呢

患儿是由父亲和母亲精卵结合来的而精子和卵子是由生殖干细胞分裂而来的既然存在细胞分裂就存在DNA复制过程既然有复制就有出错的可能性

因此精子和卵子中有可能有错误

新发变异多见吗

对于新发变异的了解是始于大规模全外显子组测序和全基因组测序队列项目的2012年的Nature Reviews Genetics杂志有一篇详细的综述

这篇文章认为

每传一代平均新发74个单碱基变异3个插入缺失和0.02拷贝数变异

74个这么多搞错了吧

其实74个真不算多人的基因组有3个GG有9个0呢

而且不是所有的位点都是有直接功能的编码蛋白的外显子才占3个G里的1%-2%能致病的又占很少一部分

这就相当于坐在飞机上拿着散弹枪朝着人烟稀少的地方开了一枪大概率没什么事就看谁倒霉了

遗传性疾病患者的新发变异率似乎更高特别是智力障碍和自闭症等散发性疾病

新发变异是否在基因检测中占主导地位与疾病是否以散发为主有关系像智力障碍类疾病新发变异患者比例还是比较高的

另一篇2015年的Nature Genetics文章分析了250个家庭全基因组数据得到了11,020个新发变异也有相似的结论作者认为

40岁父亲后代的基因变异是20岁父亲所生的后代的两倍

这也就是说年龄越大的男性积累的新发变异越多那么变异发生在有功能的区域概率就更大所以不光是女人年纪大容易出现胎儿染色体病男人生娃也要趁早

新发变异怎么检测

这位同学你来回答一下新发变异的定义是什么

小编

这位同学

患儿独有父母没有的变异

当基因检测得到致病变异时发现相关基因是一个显性遗传的模式且父母都没有相关表型父母验证后发现都不携带这个变异

有这种情况基本上可以认为是新发变异基本上为啥你说得这么保守我们后面讲

在这里要提一下核心家系父母子的全外显子组测序方法也就是Trios WES应对以散发为主的疾病这是性价比最高的方法

Nat Rev Genet 19, 253–268 (2018)

上面这张图是18年Nature Reviews Genetics的一篇综述作者认为虽然测一家三口的全基因组诊断率最高达42%但太贵了才比一家三口测全外显子高了2%所以按性价比来说测Trios WES性价比高

但是请注意这张图是有语境的它是讲新生儿疾病尤其是智力障碍的诊断前面提到了它是散发为主也就是新发变异为主的

为啥新发变异用Trios WES的策略比Proband-only WES只测患儿的策略高了这么多40% VS 28%

因为如果测了父母子三个人的WES可以选择用新发变异的策略筛选位点

怎么筛选把父母都没有变异而患儿是杂合变异的位点选出来然后你会发现位点只剩个位数了一个3G的基因组平均不到100个新发变异WES区域占2%也就是2个左右要是只有先证者就只能按常规的人群频率功能预测等条件筛选有一定可能遗漏

所以高出的这12%可能有很多是新发变异贡献的

会不会判断错

下面来讨论一下前面埋的那个梗

患儿有致病变异用sanger测了父母都不携带一定是新发变异么

不一定

上面这张图是同源嵌合体的形成过程左边这张变异发生在发育早期右边变异发生稍晚可以看出变异发生越晚携带变异的细胞所占比例越低

低到一定程度sanger测序就测不出来了而且比例过低不一定会影响到表型

所以不一定是精子发生了变异也有可能是父母一方的生殖腺存在嵌合哦对患者进行遗传咨询时如果给错成新发变异的结论那就捅娄子了因此验证时需小心谨慎

总结来了

1新发变异并不少见尤其是散发为主的疾病类型

2新发变异判断标准是患儿携带父母不携带

3对于以新发变异为主的疾病类型Trios WES子全外显子组测序诊断性价比最高

4小心父母一方低比例嵌合的情况可导致误判为新发变异从而给错生育建议在验证时需小心



作者:基因谷
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